Die Huntington Krankheit (HK) wurde erstmals 1872 von George Huntington beschrieben und ist eine spät auftretende, autosomal dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung. Sie wird durch eine Expansionsmutation eines CAG Trakts im ersten Exon des HTT Gens verursacht, die zu einem mutiertem Polyglutamin Trakt (polyQ) im Huntingtin Protein führt. Der verlängerte PolyQ Trakt führt zu toxischen Funktionsgewinnen des mutierten HTT Proteins, zur Bildung kleiner Fragmente des HTT Proteins, zum Auftreten von Aggregaten und zur Störung verschiedener zellulärer Prozesse. Letztendlich führen diese Ereignisse zum Zelltod, der vor allem und zuerst sichtbar in den Neuronen des Striatums auftritt. Wir haben einen neuen Mechanismus identifiziert, der zur Bildung des toxischsten Fragments von HTT führt: Exon 1 HTT. Dieses Fragment besteht nur aus dem ersten Exon des HTT Gens einschließlich des polyQ Trakts. Die Bildung dieses Fragments beruht auf einer Blockade der korrekten Spleißreaktion von Exon 1 HTT auf Exon 2 HTT, was zur Bildung einer neuen kleinen RNA führt - HTT1a. Dieser RNA-basierte pathogene Prozess tritt in allen Modellen der Huntington Krankheit auf, vor allem aber auch bei menschlichen HTT Mutationsträgern.

Wir verwenden eine Kombination aus molekularbiologischen und systembiologischen Ansätzen, um die Mechanismen der HK Pathogenese zu entschlüsseln. Wir entwerfen, erstellen und analysieren neue Modelle für bestimmte Aspekte der pathogenen Mechanismen bei Huntington. Wir generieren und analysieren "Big Data" im Zusammenhang mit der Huntington Krankheit. Diese Datensätze stammen aus verschiedenen biologischen Quellen, und wir verwenden modernste Technologien und bioinformatische Ansätze, um diese 'omics Datensätze auszuwerten und zu integrieren. Wir interessieren uns für den Beitrag von RNA-basierten Mechanismen zur Zell (-typ) spezifischen Toxizität bei Huntington. Insbesondere versuchen wir, die Mechanismen zu entschlüsseln, die zum unvollständigen Spleißen der HTT mRNA beitragen. Wir analysieren, wie Informationen, die die RNA-Biologie regulieren, zwischen den Zellen ausgetauscht werden.