Das duktale Adenokarzinom des Pankreas bzw. Bauchspeicheldrüsenkrebs stellt eine Tumorerkrankung mit steigender Inzidenz in den westlichen Industrienationen dar. Es handelt sich hierbei um den dritthäufigsten malignen Tumor des Gastrointestinaltraktes, welcher nach wie vor schwierig zu behandeln ist. Das mediane Überleben nach Diagnosestellung liegt unter Ausschöpfen aller möglichen Therapieoptionen lediglich zwischen 12-18 Monaten; die 5-Jahresüberlebensrate liegt bei weniger als 5%. Betrachtet man die Gesamtpopulation, so entspricht die Inzidenz quasi der Letaliltät der Erkrankung.

Die Hauptursachen für diese extrem ungünstige Prognose liegen in der Kombination aus früh einsetzender Metastasierung und den immer noch unzureichenden Diagnose- und Therapiemöglichkeiten.

Zum aktuellen Zeitpunkt gibt es für den Bauchspeicheldrüsenkrebs keine Therapieoptionen die einem Patienten eine realistische Chance auf Heilung versprechen; alle Therapieverfahren können allenfalls als lebensverlängernd angesehen werden. Auch der Einsatz einer Chemo- bzw. Strahlentherapie oder die Anwendung einer Kombinationstherapie aus beidem, bieten bisher keine befriedigende therapeutische Alternative, da bei über 50% der Tumore eine ausgeprägte Chemotherapie-Resistenz vorliegt und hochdosierte Therapien meist aufgrund des reduzierten Allgemeinzustandes des Patienten nicht möglich sind.

Daher besteht ein dringender Bedarf neue diagnostische und präventive Ansätze als auch innovative Behandlungsverfahren zur Überwindung der Chemotherapie-Resistenz im Pankreaskarzinom zu entwickeln. Aber auch die Identifikation sog. Biomarker, welche eine mögliche Resistenz gegenüber bestimmten Chemotherapien bereits vor der geplanten Therapie anzeigen könnte, steht im Fokus unserer Forschung. Mittels Anwendung molekularer und globaler Genomanalysen an Primärtumorzellen, konnten wir bereits eine Reihe von Resistenz-relevanten Genen identifizieren. Unter Verwendung bestimmter Tumor-Mausmodelle versuchen wir aktuell das molekulare Zusammenspiel dieser Faktoren besser zu verstehen, so dass zukünftig mehr Patienten von einem Chemotherapie-Ansatz profitieren könnten.

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Leiter der Arbeitsgruppe

Dr. Cenap Güngör (Head of Laboratory)

Antje Heinecke (MTA)

Petra Merkert (MTA)

Petra Schröder (MTA)

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Ausgewählte Publikationen

1. Hofmann BT, Schlüter L, Lange P, Mercanoglu B, Ewald F, Fölster A, Picksak AS, Harder S, El Gammal AT, Grupp K, Güngör C, Drenckhan A, Schlüter H, Wagener C, Izbicki JR, Jücker M, Bockhorn M, Wolters-Eisfeld G. COSMC knockdown mediated aberrant O-glycosylation promotes oncogenic properties in pancreatic cancer. Mol Cancer. 2015 May 29;14:109.

2. Hofmann BT, Stehr A, Dohrmann T, Güngör C, Herich L, Hiller J, Harder S, Ewald F, Gebauer F, Tachezy M, Precht C, Izbicki JR, Bockhorn M, Wagener C, Wolters-Eisfeld G. AB0 Blood Group IgM Isoagglutinins interact with Tumor-associated O-glycan Structures in Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res. 2014 Dec 1;20(23):6117-26.

3. Güngör C, Hofmann BT, Wolters-Eisfeld G, Bockhorn M. Pancreatic Cancer. Br J Pharmacol. 2014 Feb;171(4):849-58. Review.

4. Rawnaq T, Dietrich L, Wolters-Eisfeld G, Uzunoglu FG, Vashist YK, Bachmann K, Simon R, Izbicki JR, Bockhorn M, Güngör C. The multifunctional growth factor midkine promotes proliferation and Migration in pancreatic cancer. Mol Cancer Res. 2014 May;12(5): 670-80.

5. Jiao B*, Taniguchi-Ishigaki N, Güngör C*, Peters MA, Chen YW, Riethdorf S, Drung A, Ahronian LG, Shin J, Pagnis R, Pantel K, Tachibana T, Lewis BC, Johnsen SA, Bach I. Functional activity of RLIM/Rnf12 is regulated by phosphorylation-dependent nucleo-cytoplasmic shuttling. Mol Biol Cell. 2013 Oct; 24(19):3085-96. *contributed equally.

6. Uzunoglu FG, Kolbe J, Wikman H, Güngör C, Bohn BA, Nentwich MF, Reeh M, König AM, Bockhorn M, Kutup A, Mann O, Izbicki JR, Vashist YK. VEGFR-2, CXCR-2 and PAR-1 germline polymorphisms as predictors of survival in pancreatic carcinoma. Ann Oncol. 2013 May;24(5):1282-90.

7. Vashist YK, Trump F, Gebauer F, Kutup A, Güngör C, Kalinin V, Muddasar R, Vettorazzi E, Yekebas EF, Brandt B, Pantel K, Izbicki JR. EGFR intron-1 CA repeat polymorphism is a predictor of relapse and survival in complete resected only surgically treated esophageal cancer. Target Oncol. 2013 Mar;9(1):43-52.

8. Uzunoglu FG, Kaufmann C, Wikman H, Güngör C, Bohn BA, Nentwich MF, Reeh M, Pantel K, Bockhorn M, Kutup A, Mann O, Izbicki JR, Vashist YK. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 Gene Polymorphisms as Predictors for Tumor Recurrence and Overall Survival in Non-Small-Cell Lung Cancer. Ann Surg Oncol. 2012; 19(7):2159-68.

9. Güngör C, Zander H, Effenberger KE, Vashist YK, Kalinina T, Izbicki JR, Yekebas E, Bockhorn M. Notch signaling activated by replication stress-induced expression of midkine drives epithelial-mesenchymal transition and chemoresistance in pancreatic cancer. Cancer Res. 2011 Juli 15, 71(14): 5009-19.

10. Kalinina T, Bockhorn M, Kaifi JT, Thieltges S, Güngör C, Effenberger KE, Strelow A, Reichelt U, Sauter G, Pantel K, Izbicki JR, Yekebas EF. Insulin-like growth factor-1 receptor as a novel prognostic marker and its implication as a cotarget in the treatment of human adenocarcinoma of the esophagus. Int J Cancer. 2010 Oct 15; 127(8):1931-40.

11. Kalinina T*, Güngör C*, Thieltges S, Möller-Krull M, Penas EM, Wicklein D, Streichert T, Schumacher U, Kalinin V, Simon R, Otto B, Dierlamm J, Schwarzenbach H, Effenberger KE, Bockhorn M, Izbicki JR, Yekebas EF. Establishment and characterization of a new human pancreatic adenocarcinoma cell line with high metastatic potential to the lung. BMC Cancer. 2010 Jun 16;10: 295. *contributed equally.

Mit dem Fortschritt der chirurgischen Techniken und der perioperativen intensivmedizinischen Betreuung sind mittlerweile höchst komplexe Operationen möglich. Wie die postoperative Komplikationsrate bereits im Rahmen der Operationsplanung gezielt gesenkt werden kann, ist Gegenstand der Forschung. Anhand aufwendiger multinationaler Studien konnten beispielsweise im Falle der Bauchspeicheldrüsenoperationen Risikofaktoren identifiziert werden, die mit einer höheren Komplikationsrate in Verbindung stehen. Hier sind beispielhaft zu nennen Unterernährung, Erkrankungen des Herzkreislaufsystems oder aber Notfalleingriffe. Es ist somit bereits präoperativ möglich, Patientinnen und Patienten über die Wahrscheinlichkeit von Komplikationen nach der Operation adäquat aufzuklären und vorzubereiten. Weiterhin kann bereits vor der Operation beispielsweise der Ernährungszustand optimiert und der Blutdruck behandelt werden, um das Risiko von Komplikationen zu senken. Das bisher bestehende Modell zur Risikostratifizierung bei Pankreaseingriffen wird konstant weiterentwickelt und derzeit auf weitere Eingriffe, wie z.B. an der Speiseröhre, erweitert.

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Die Arbeitsgemeinschaft beschäftigt sich mit dem präoperativen Staging, der Klassifikation sowie der chirurgischen Therapie von Patienten mit Ösophaguskarzinomen und Adenokarzinomen des gastroösophagealen Überganges (AEG). Das präoperative Staging stellt beim Ösophaguskarzinom eine Schlüsselfunktion dar. Anhand dessen erfolgt die Indikation zur neoadjuvanten Therapie oder sofortiger chirurgischer Resektion. Des Weiteren wird anhand der Tumorlokalisation zwischen Ösophaguskarzinom, Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges (AEG) und Magenkarzinom unterschieden.

Die chirurgische Therapie differiert bei diesen verschiedenen Karzinomen erheblich. Hierbei wird zwischen der Ösophagektomie, Ösophagogastrektomie und erweiterter Gastrektomie unterschieden.

Eine weitere wesentliche Voraussetzung für eine suffiziente Diagnostik und Therapieplanung ist eine interdisziplinär und international akzeptierte Tumorklassifikation. Im Jahre 2009 wurde die siebte Edition der Tumorklassifikation des Ösophaguskarzinoms der Union International Contre le Cancer (UICC) mit vollständig modifizierter Einteilung des Lymphknotenstatus veröffentlicht.

In einem großen prospektiv erfassten Patientengut wurde die Qualität und onkologische Überlebensstratifizierung der sechsten und siebten Editionen der TNM-Klassifikation der UICC bei Patienten mit chirurgisch therapiertem Ösophaguskarzinom untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die siebte Edition nicht zufriedenstellend zwischen einzelnen Tumorstadien klassifiziert. Des Weiteren neigt die neue Tumorklassifikation zur komplexen Subgruppenbildung ohne Vereinigung von Patientengruppen mit ähnlicher Überlebensprognose. Anhand dieser Tumorklassifikation erfolgt bei fortgeschrittenen (T3) oder Lymphknoten-positiven (N+) Tumoren die Indikation zu einer neoadjuvanten Chemo- oder auch Radiochemotherapie. Die jüngsten multizentrischen, randomisierten Studien wiesen hierbei für Patienten mit erfolgter neoadjuvanter Therapie einen signifikanten Überlebensvorteil auf. Da viele dieser großen multizentrischen Studien insbesondere im Hinblick auf die chirurgische Qualität Mängel aufwiesen, blieb bis zuletzt das Überlebensbenefit der neoadjuvanten Therapie umstritten. Wir untersuchten daher in einer prospektiv erhobenen Kohorte das onkologische Outcome von Patienten mit fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen (T3), welcher ohne neoadjuvante Therapie chirurgisch behandelt worden waren. Die Ergebnisse zeigten, dass das Gesamtüberleben dieser Patienten mit dem in Studien publizierten Gesamtüberleben von Patienten mit erfolgter neoadjuvanter Therapie vergleichbar ist. Eine 2012 publizierte multizentrische, randomisierte Studie (CROSS) wies jedoch signifikant längere Überlebensdaten ihrer neoadjuvant vorbehandelten Patienten auf. Die neoadjuvante Therapie stellt daher aktuell bei T3, N+ Ösophaguskarzinomen die Standardtherapie dar. Der Überlebensvorteil der neoadjuvanten Therapie wird nun in weiteren Jahren der klinischen Anwendung studiert werden.

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Die medizinische und vor allem onkologische Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Migrationshintergrund steht im klinischen Alltag vor immer wiederkehrenden Herausforderungen. Hier rücken nunmehr die nun alternden Migranten der 1. und 2. Generation in der Vordergrund. Neben der oftmals bestehenden sprachlichen Hürde beginnt die Problematik schon bei dem fehlenden Wissen über Angebote der onkologischen Vorsorge und setzt sich fort in Bezug auf chirurgische und onkologische Therapieoptionen sowie der Wahrnehmung der Nachsorgeuntersuchungen. Aufgrund dessen ist in Zusammenarbeit mit dem Universitären Cancer Center Hamburg eine interdisziplinäre Sprechstunde für Patientinnen und Patienten mit türkischem Migrationshintergrund eingerichtet worden. Hier stehen den Patientinnen und Patienten ärztliche Kolleginnnen und Kollegen aus unterschiedlichen Fachabteilungen sowohl klinisch als auch ambulant zur Verfügung, die eine Betreuung in der Muttersprache gewährleisten können. Das Angebot soll in Zukunft auf weitere Nationalitäten ausgeweitet werden. Basierend auf der Sprechstunde werden klinische Studien durchgeführt mit dem Ziel, die bisher bestehenden Versorgungsdefizite systematisch zu analysieren und die Vorsorgung zu optimieren.

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Die Individualisierung der medizinischen Diagnostik und Therapie hat in den letzten Jahren einen hohen Stellenwert in der Forschung eingenommen. Insbesondere im onkologischen Bereich wird mit großem Aufwand nach individuellen Faktoren geforscht, die die onkologische Prognose als auch die Ansprechrate auf Therapien vorhersagen können. Im Fokus der experimentellen Forschung der Arbeitsgruppe stehen unter anderem die genetischen Variationen, die sog. Keimbahnvariationen. Keimbahnvariationen stellen bei jedem Patienten ein individuelles Muster dar. Die Variationen beschränken sich oftmals nur auf den Austausch einer Base innerhalb eines Gens, das aus mehreren tausend Basen bestehen kann. Der Austausch dieser einen Base kann biologisch ohne Effekt sein, oder aber die Funktion des Gens essentiell beeinflussen. So kann z.B. das Protein, das von dem jeweiligen Gen kodiert wird, vermehrt produziert werden oder aber herunterreguliert werden. Dies wiederum kann einen essentiellen Einfluss auf die onkologische Prognose haben oder aber die Ansprechrate auf Therapeutika beeinflussen. Im Fokus der Arbeitsgruppe stehen hier unter anderem Gene, die die Blutversorgung von Tumoren gewährleisten und Gene die die Immunantwort auf die den Tumor regulieren. In der Vergangenheit konnten so bereits bei Lungenkarzinomen als auch bei Pankreaskarzinomen Genvariationen identifiziert werden, die sich zum Nachteil oder aber auch zum Vorteil auf die onkologische Prognose auswirken. Ziel dieser Grundlagenforschung ist die Entwicklung eines individuellen Prognoseprofils basierend auf den Keimbahnvariationen, die der jeweilige Patient aufweist. Die Identifikation von genetischen Risikovariationen stellt weiterhin einen potentiellen Angriffspunkt für neue Therapeutika dar.

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