Forschungsgruppe FOR 2419
gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Plastizität versus Stabilität - Molekulare Mechanismen der Synapsenstärke
Sprecher: Prof. Dr. Matthias Kneussel
Koordinatorin: Jennifer Radwitz ([email protected])
Forschungsschwerpunkt
Die dynamische Veränderung der Synapsenstärke, die sogenannte synaptische Plastizität, ist ein zellulärer Mechanismus für dynamische Veränderungen neuronaler Netzwerke, die kognitiven Leistungen wie Lernen und Gedächtnis zugrunde liegen. Im Rahmen von sechs Teilprojekten erforschen Wissenschaftler der FOR 2419 am ZMNH und den Universitäten Hamburg und Mainz die aktivitätsabhängige strukturelle und funktionelle Modifizierbarkeit von Synapsen auf molekularer und zellulärer Ebene.
Internationales FOR 2419 - Symposium
The Dynamic Synapse - Molecular and Cellular Mechanisms of Synaptic Strength
20. - 22. April 2022
Weitere FOR 2419 Events und Highlights der Forschung
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FOR 2419 - Seminare
12. August 2021, um 14 Uhr
Prof. Naoya Takahashi
Institute for Interdisciplinary Neuroscience, Universität von Bordeaux, FrankreichCortical dendritic activity in tactile sensory detection
Online via ZOOM (Details will follow by email.)
Vergangene FOR 2419 - Seminare und Konferenzen
Prof. Fritjof Helmchen , Zürich Neocortical signal flow in sensory discrimination tasks involving short-term memory
Prof. Tommaso Patriarchi , Zürich Genetically encoded tools for high-resolution in vivo imaging of dopamine dynamics
Prof. Wanda Kukulski , Bern The supramolecular landscape of growing human axons
Prof. Amparo Acker-Palmer , Frankfurt Wiring neuronal and vascular networks
Prof. Michael Tamkun , Fort Collins, CO Neuronal cell biology of Kv2.1-induced endoplasmic reticulum/plasma membrane contact sites
Prof. Olivia Masseck , Bremen Illuminating the seratonergic system
Prof. Patrik Verstreken , Leuven The cellular basis of Parkinson's disease
Dr. Michael Lippert , Magdeburg Functional imaging of brain stimulation reward
Prof. Antonia Roll-Mecak , NIH, Bethesda, MD Microtubule dynamics: not only at the tips
Dr. Johannes Letzkus , Frankfurt/Main Processing of top-down information in mouse and human neocortex
Dr. Marie-Jo Moutin , Grenoble Tubulin detyrosination by vasohibin-SVBP enzyme complex is crucial for neuron and brain
Prof. Christiane Wrann , Boston, MA Molecular mediators of the cognitive benefits of exercise
Dr. Johannes Kohl , London Investigating the neural circuits underlying instinctive behaviors
Dr. Nelson Totah , Tübingen The roles of attention, errors, and noradrenaline during learning in an electrophysioly-compatible rodent set-shifting task
Prof. Peter W. Baas , Philadelphia Hereditary Spastic Paraplegia: gain-of-function mechanisms revealed by new transgenic mouse
Dr. Tomomi Shimogori , RIKEN Center for Brain Science, Japan Activity dependent Btbd3 protein dynamics for selective dendrite morphogenesis in developing neuron
Dr. Ernesto Ciabatti, Cambridge Life-long manipulation of neural networks: from basic to translational research
Dr. Christian Lohmann , Amsterdam How spontaneous activity wires the developing brain prior to experience
Dr. Karin Dumstrei , Heidelberg Behind the scenes of scientific publishing
Prof. Dr. Stefan Hallermann , Leipzig Action potential dynamics in small cortical nerve terminal revealed by direct patch clamp recordings
Prof. Ryuichi Shigemoto , Klosterneuburg Short- and long-term synaptic plasticity in cerebellar motor learning
Prof. Christiane Wrann , Boston Molecular mechanisms of exercise: potential therapeutic role for FNDC5/irisin
Prof. Alain Chédotal , Paris Development and evolution of commissural circuits
Prof. Brian McCabe , Lausanne Mechanisms and maladies of motor circuits and synapses
Prof. Dr. Valentin Stein , Bonn Neddylation of synaptic proteins
Univ.-Prof. Mag. Dr. Thomas Klausberger , Wien Prefrontal circuits for decision-making
Prof. Dr. Yimin Zou , San Diego Breaking symmetry - polarity signaling in axon guidance and synapse formation
Dr. Ofer Yizhar , Rehovot Optogenetic manipulation of axonal terminals: the good, the bad, and the surprising
"Uncovering Synaptic Plasticity: From Molecules to Memory" International FOR 2419 Symposium 2018: Scientific Program (pdf 301 KB)
Dr. Beatriz Rebollo , Barcelona Synaptic and non-synaptic propagation of slow waves and their modulation by endogenous electric fields
Dr. Sabine Lévi , Institut du Fer à Moulin, Paris Tuning of synaptic inhibition by the second messenger Cl-
Prof. Dr. Martijn Schonewille , Rotterdam Unraveling the cerebellar cortex: module-related differences in activity and plasticity
Prof. Dr. Claudia Bagni , Lausanne The molecular basis of brain wiring and social behaviour
Dr. Andrea Barberis , Genua Spatial regulation of coordinated excitatory and inhibitory synaptic plasticity
Prof. Dr. Wieland Huttner , Dresden Neural stem and progenitor cells and neocortex expansion in development and evolution
Prof. Dr. Siegrid Löwel , Göttingen The dynamic architecture of the adult visual cortex or how can I keep my brain young?
Prof. Dr. Tobias Moser , Göttingen How hearing happens: molecular physiology and optogenetic restoration
Prof. Dr. Anthony Holtmaat , Geneva Facilitation of synaptic plasticity in the mouse somatosensory cortex by paralemniscal circuits
Dr. Frédéric Gambino , Bordeaux Dendritic mechanisms for associative learning in behaving animals
Dr. Rajiv Mishra , Klosterneuburg Cellular mechanisms of learnng and memory: synaptic plasticity and CA3-CA3 synapses
Prof. Imre Vida , Berlin: Inhibiting inhibition: fast and slow inhibitory interactions among hippocampal GABAergic interneurons
Dr. Benjamin Rost , Berlin Optogenetics at the presynaptic terminal
Prof. Victor Tarabykin , Berlin: Molecular control of the neocortex development
Prof. Dr. Britta Qualmann , Jena: Actin nucleation and membrane remodelling in neuromorphogenesis and synaptic plasticity
Dr. Nathalie Sans , Bordeaux: Planar cell polarity proteins and molecular mechanisms regulating excitatory synapses
Prof. Guus Smit , Amsterdam: Dissecting the role of auxiliary subunits in the regulation of AMPA-type glutamate receptors
Prof. Dr. Martin Korte, Braunschweig: Losing the balance between plasticity and stability: neuroinflammation and neurodegeneration
Dr. Martin Fuhrmann, Bonn: Cellular and synaptic correlates of learning and memory
Prof. Dr. Johann Helmut Brandstätter, Erlangen: Adaptation at a sensory synapse – the role of complexins
Das Thema der 37. Blankenese Conference "Synaptic Plasticity versus Stability - Information Uptake, Processing and Coding" beinhaltete den Forschungsschwerpunkt der FOR 2419 ergänzt um Aspekte der Plastizität zellulärer Netzwerke der Geruchs- und Geschmackswahrnehmung, so dass die Rolle von Synapsen für die Informationsverarbeitung im zentralen und peripheren Nervensystem beleuchtet wurde. Wissenschaftliches Programm (pdf) Abstracts (pdf)
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Publikationen der FOR 2419
Veröffentlichungen
2021
Kneussel M, Sánchez-Rodríguez N, Mischak M, Heisler FF (2021) Dynein and muskelin control myosin VI delivery towards the neuronal nucleus. iScience (in press)
Perez-Alvarez A, Huhn F, Dürst CD, Franzelin A, Lamothe-Molina PJ, Oertner TG (2021) Freeze-frame imaging of dendritic calcium signals with TubuTag. Front Mol Neurosci 14:635820. PubMed
2020
Bayraktar G, Yuanxiang P, Confettura AD, Gomes GM, Raza SA, Stork O, Tajima S, Suetake I, Karpova A, Yildirim F, Kreutz MR (2020) Synaptic control of DNA methylation involves activity-dependent degradation of DNMT3A1 in the nucleus. Neuropsychopharmacology 45:2120-2130. PubMed
Bucher M, Fanutza T, Mikhaylova M (2019) Cytoskeletal makeup of the synapse: Shaft versus spine. Cytoskeleton (Hoboken). 77:55-64. PubMed
Bucher M, Niebling S, Han Y, Molodenskiy D, Kreienkamp HJ, Svergun D, Kim E, Kostyukova AS, Kreutz MR, Mikhaylova M (2020) Autism associated SHANK3 missense point mutations impact conformational fluctuations and protein turnover at synapses. bioRxiv 2020.12.31.424970.
Hausrat TJ, Radwitz J, Lombino F, Breiden P, Kneussel M (2020) Alpha- and beta-tubulin isotypes are differentially expressed during brain development. Dev Neurobiol. 2020 Apr 15. doi: 10.1002/dneu. 22745. Online ahead of print. PubMed
Hu C, Kanellopoulos AK, Richter M, Petersen M, Konietzny A, Tenedini FM, Hoyer N, Cheng L, Poon CLC, Harvey KF, Windhorst S, Parrish JZ, Mikhaylova M, Bagni C, Calderon de Anda F, Soba P (2020) Conserved Tao kinase activity regulates dendritic arborization, cytoskeletal dynamics, and sensory function in Drosophila. J Neurosci 40:1819-1833. PubMed
Meka DP, Scharrenberg R, Calderon de Anda F (2020) Emerging roles of the centrosome in neuronal development. Cytoskeleton (Hoboken) 77: 84-96. PubMed
Konietzny A, Grendel J, Hertrich N, Dekkers DHW, Demmers JAA, Mikhaylova M (2020) Synaptic anchoring of the endoplasmic reticulum depends on myosin V and caldendrin activity. bioRxiv 2020.08.14.250746.
Lopes AT, Hausrat TJ, Heisler FF, Gromova KV, Lombino FL, Fischer T, Ruschkies L, Breiden P, Thies E, Hermans-Borgmeyer I, Schweizer M, Schwarz JR, Lohr C, Kneussel M (2020) Spastin depletion increases tubulin polyglutamylation and impairs kinesin-mediated neuronal transport, leading to working and associative memory deficits. PLoS Biol 18:e3000820. PubMed
Pahle J, Muhia M, Wagener RJ, Tippmann A, Bock HH, Graw J, Herz J, Staiger JF, Drakew A, Kneussel M, Rune GM, Frotscher M, Brunne B (2020) Selective inactivation of Reelin in inhibitory interneurons leads to subtle changes in the dentate gyrus but leaves cortical layering and behavior unaffected. Cereb Cortex 30:1688-1707. PubMed
Pelucchi S, Vandermeulen L, Pizzamiglio L, Aksan B, Yan J, Konietzny A, Bonomi E, Borroni B, Padovani A, Rust MB, Di Marino D, Mikhaylova M, Mauceri D, Antonucci F, Edefonti V, Gardoni F, Di Luca M, Marcello E (2020) Cyclase-associated protein 2 dimerization regulates cofilin in synaptic plasticity and Alzheimer’s disease. Brain Commun 2:fcaa086. PubMed
Perez-Alvarez A*, Fearey BC*, O'Toole RJ, Yang W, Arganda-Carreras I, Lamothe-Molina PJ, Moeyaert B, Mohr MA, Panzera LC, Schulze C, Schreiter ER, Wiegert JS, Gee CE, Hoppa MB, Oertner TG (2020) Freeze-frame imaging of synaptic activity using SynTagMA. Nature Comm 11:2464 *equal contribution PubMed
Perez-Alvarez A, Yin S, Schulze C, Hammer JA, Wagner W, Oertner TG (2020) Endoplasmic reticulum visits highly active spines and prevents runaway potentiation of synapses. Nat Commun 11:5083. Pubmed
2019
Andres-Alonso M, Ammar MR, Butnaru I, Gomes GM, Sanhueza GA, Raman R, Yuanxiang PA, Borgmeyer M, Lopez-Rojas J, Raza SA, Brice N, Hausrat TJ, Macharadze T, Diaz-Gonzalez S, Carlton M, Failla AV, Stork O, Schweizer M, Gundelfinger ED, Kneussel M, Spilker C, Karpova A, Kreutz MR (2019) SIPA1L2 controls trafficking and local signaling of TrkB-containing amphisomes at presynaptic terminals. Nat Commun 10: 5448. PubMed
Anisimova M, van Bommel Bas, Wiegert JS, Mikhaylova M, Oertner TG, Gee CE (2019) Long vs short-term synaptic learning rules after optogenetic spike-timing-dependent plasticity. bioRxiv 863365; doi: https://doi.org/10.1101/863365
Binder S, Mölle M, Lippert M, Bruder R, Aksamaz S, Ohl F, Wiegert JS, Marshall L (2019) Monosynaptic hippocampal-prefrontal projections contribute to spatial memory consolidation in mice. J Neurosci 39:6978-6991. PubMed
Dürst CD, Wiegert JS, Helassa N, Kerruth S, Coates C, Schulze C, Geeves MA, Török K, Oertner TG (2019) High-speed imaging of glutamate release with genetically encoded sensors. Nature Protocols 14:1401-1424. PubMed
Gao X, Grendel J, Muhia M, Castro-Gomez S, Süsens U, Isbrandt D, Kneussel M, Kuhl D, Ohana O (2019) Disturbed prefrontal cortex activity in the absence of Schizophrenia-like behavioral dysfunction in Arc/Arg3.1 deficient mice. J Neurosci 39:8149-8163. PubMed
Konietzny A, Gonzalez-Gallego J, Bar J, Perez-Alvarez A, Drakew A, Demmers JAA, Dekkers DHW, Hammer JA, 3rd, Frotscher M, Oertner TG, Wagner W, Kneussel M, Mikhaylova M (2019) Myosin V regulates synaptopodin clustering and localization in the dendrites of hippocampal neurons. J Cell Sci 132:jcs230177. PubMed
Lombino FL, Muhia M, Lopez-Rojas J, Brill MS, Thies E, Ruschkies L, Lutz D, Richter M, Hausrat TJ, Lopes AT, McNally FJ, Hermans-Borgmeyer I, Dunleavy JEM, Hoffmeister-Ullerich S, Frotscher M, Misgeld T, Kreutz MR, de Anda FC, Kneussel M (2019) The microtubule severing protein katanin regulates proliferation of neuronal progenitors in embryonic and adult neurogenesis. Sci Rep 9:15940. PubMed
Meka DP, Scharrenberg R, Zhao B, Koenig T, Schaefer I, Schwanke B, Kobler O, Klykov S, Richter M, Eggert D, Windhorst S, Dotti CG, Kreutz MR, Mikhaylova M, Calderon de Anda F (2019) Radial F-actin organization during early neuronal development. EMBO Rep 20:e47743. PubMed
Oppermann J, Fischer P, Silapetere A, Liepe B, Rodriguez-Rozada S, Flores-Uribe J, Peter E, Keidel A, Vierock J, Kaufmann J, Broser M, Luck M, Bartl F, Hildebrandt P, Wiegert JS, Béjà O, Hegemann P, Wietek J (2019) MerMAIDs: a family of metagenomically discovered marine anion-conducting and intensely desensitizing channelrhodopsins. Nat Commun 10:3315. PubMed
Richter M, Murtaza N, Scharrenberg R, White S, Johanns O, Walker S, Yuen RK, Schwanke B, Bedürftig B, Henis M, Scharf S, Kraus V, Dörk R, Hellmann J, Lindenmaier Z, Ellegood J, Hartung H, Kwan V, Sedlacik J, Fiehler J, Schweizer M, Lerch JP, Hanganu-Opatz I, Morellini F, Scherer SW, Singh KK, Calderon de Anda F (2019) Altered TAOK2 activity causes autism-related neurodevelopmental and cognitive abnormalities through RhoA signaling. Mol Psychiatry 24:1329-1350. PubMed
Roesler MK, Lombino FL, Freitag S, Schweizer M, Hermans-Borgmeyer I, Schwarz JR, Kneussel M, Wagner W (2019) Myosin XVI Regulates Actin Cytoskeleton Dynamics in Dendritic Spines of Purkinje Cells and Affects Presynaptic Organization. Front Cell Neurosci 13:330. PubMed
van Bommel B, Konietzny A, Kobler O, Bär J, Mikhaylova M (2019) F-actin patches associated with glutamatergic synapses control positioning of dendritic lysosomes. EMBO J. 2019 Jun 27:e101183. PubMed
Wagner W, Lippmann K, Heisler FF, Gromova KV, Lombino FL, Roesler MK, Pechmann Y, Hornig S, Schweizer M, Polo S, Schwarz JR, Eilers J, Kneussel M (2019) Myosin VI drives clathrin-mediated AMPA receptor endocytosis to facilitate cerebellar long-term depression. Cell Rep 28:11-20.e9. PubMed
2018
Calderon de Anda F, Gaertner A (2018) Editorial: Neuronal Polarity: Establishment and Maintenance. Front Cell Neurosci 12:137. PubMed
Cox RL, Calderon de Anda F, Mangoubi T, Yoshii A (2018) Multiple Critical Periods for Rapamycin Treatment to Correct Structural Defects in Tsc-1-Suppressed Brain. Front Mol Neurosci 11:409. PubMed
Gromova KV, Muhia M, Rothammer N, Gee, CE, Thies E, Schaefer I, Kress S, Kilimann MW, Shevchuk O, Oertner TG, Kneussel M (2018) Neurobeachin and the Kinesin KIF21B are critical for Endocytic Recycling of NMDA Receptors and Regulate Social Behavior. Cell Reports 23:2705-2717. PubMed
Heisler FF, Pechmann Y, Wieser I, Altmeppen HC, Veenendaal L, Muhia M, Schweizer M, Glatzel M, Krasemann S, Kneussel M (2018) Muskelin coordinates PrPC 1 lysosome versus exosome targeting and impacts prion disease progression. Neuron 99:1155-1169.e9 PubMed
Helassa N, Dürst CD, Coates C, Arif U, Schulze C, Wiegert JS, Geeves M, Oertner TG, Török K (2018) Ultrafast glutamate sensors resolve high-frequency release at Schaffer collateral synapses. Proc Natl Acad Sci USA 115:5594-5599. PubMed
Mikhaylova M*, Bär J, van Bommel B, Schätzle P, YuanXiang PY, Raman R, Hradsky J, Konietzny A, Loktionov EY, Reddy PP, Lopez-Rojas J, Spilker C, Kobler O, Raza SA, Stork O, Hoogenraad CC, Kreutz MR* (2018). Caldendrin directly couples postsynaptic calcium signals to actin-remodeling in dendritic spines. Neuron 97:1110-1125 e1114. *shared correspondence PubMed
Interview Mikhaylova M auf der Webseite LATEST THINKING, einem unabhängigen Open Access Video Journal: How is Cross-Talk Between Calcium and Actin Cytoskeleton Involved in Memory Formation
Moeyaert B, Holt G, Madangopal R, Perez-Alvarez A, Fearey BC, Trojanowski NF, Ledderose J, Zolnik TA, Das A, Patel D, Brown TA, Sachdev RNS, Eickholt BJ, Larkum ME, Turrigiano GG, Dana H, Gee CE, Oertner TG, Hope BT, Schreiter ER (2018) Improved methods for marking active neuron populations. Nat Commun 9:4440. PubMed
Scheib U, Broser M, Constantin OM, Yang S, Gao S, Mukherjee S, Stehfest K, Nagel G, Gee CE*, Hegemann P* (2018) Rhodopsin-cyclases for photocontrol of cGMP/cAMP and 2.3 Å structure of the adenylyl cyclase domain. Nat Commun 9:2046 DOI: 10.1038/s41467-018-04428-w *equal contribution PubMed
Seipold L, Altmeppen H, Koudelka T, Tholey A, Kasparek P, Sedlacek R, Schweizer M, Bar J, Mikhaylova M, Glatzel M, Saftig P (2018) In vivo regulation of the A disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10) by the tetraspanin 15. Cell Mol Life Sci 75:3251-3267. PubMed
Shehabeldin R, Lutz D, Karsak M, Frotscher M, Krieglstein K, Sharaf A (2018) Reelin controls the positioning of brainstem serotonergic raphe neurons. Plos One 13. PubMed
Shehabeldin R et al: (2019) Correction: Reelin controls the positioning of brainstem serotonergic raphe neurons. PloS One 14:e0211849 PubMed
Stanelle-Bertram S, Walendy-Gnirß K, Speiseder T, Thiele S, Asante IA, Dreier C, Kouassi NM, Preuß A, Pilnitz-Stolze G, Müller U, Thanisch S, Richter M, Scharrenberg R, Kraus V, Dörk R, Schau L, Herder V, Gerhauser I, Pfankuche VM, Käufer C, Waltl I, Moraes T, Sellau J, Hoenow S, Schmidt-Chanasit J, Jansen S, Schattling B, Ittrich H, Bartsch U, Renné T, Bartenschlager R, Arck P, Cadar D, Friese MA, Vapalahti O, Lotter H, Benites S, Rolling L, Gabriel M, Baumgärtner W, Morellini F, Hölter SM, Amarie O, Fuchs H, Hrabe de Angelis M, Löscher W, Calderon de Anda F, Gabriel G (2018) Male offspring born to mildly ZIKV-infected mice are at risk of developing neurocognitive disorders in adulthood. Nat Microbiol 3:1161-1174. PubMed
Vulinovic F, Krajka V, Hausrat TJ, Seibler P, Alvarez-Fischer D, Park J-S, Kumar KR, Sue CM, Lohmann K, Kneussel M, Klein C, Rakovic A (2018) Motor protein binding and mitochondrial transport are altered by pathogenic TUBB4A variants. Hum Mutat 39:1901-1915. PubMed
Wiegert JS, Pulin M, Gee CE, Oertner TG (2018) The fate of hippocampal synapses depends on the sequence of plasticity-inducing events. Elife 7:e39151. PubMed
2017
Bender RA, Zhou L, Vierk R, Brandt N, Keller A, Gee CE, Schafer MK, Rune GM (2017) Sex-dependent regulation of aromatase-mediated synaptic plasticity in the basolateral amygdala. J Neurosci 37:1532-1545. PubMed
Bitzenhofer SH, Ahlbeck J, Wolff A, Wiegert JS, Gee CE, Oertner TG, Hanganu-Opatz IL (2017) Layer-specific optogenetic activation of pyramidal neurons causes beta-gamma entrainment of neonatal networks. Nat Commun 8:14563. PubMed
Drakew A, Maier U, Tippmann A, Frotscher M (2017) Single synapses control mossy cell firing. bioRxiv
Frotscher M, Zhao S, Wang S, Chai X (2017) Reelin signaling inactivates cofilin to stabilize the cytoskeleton of migrating cortical neurons. Front Cell Neurosci 11:148. PubMed
Haumann I, Junghans D, Anstötz M, Frotscher M (2017) Presynaptic localization of GluK5 in rod photoreceptors suggests a novel function in the mammalian retina. PloS ONE 12(2):e0172967. PubMed
Heinz L, Muhs S, Schiewek J, Grüb S, Nalaskowski M, Lin Y-N, Wikman H, Oliveira-Ferrer L, Lange T, Wellbrok J, Konietzny A, Mikhaylova M, Windhorst S (2017). Strong fascin expression promotes metastasis independent of its F-actin bundling activity. Oncotarget, 8:110077-110091. PubMed
Konietzny A, Bär J, Mikhaylova M (2017) Dendritic actin cytoskeleton: structure, functions, and regulations. Front Cell Neurosci 11:147. PubMed
Maric HM, Hausrat TJ, Neubert F, Dalby NO, Doose S, Sauer M, Kneussel M, Stromgaard K (2017) Gephyrin-binding peptides visualize postsynaptic sites and modulate neurotransmission. Nat Chem Biol 13:153-160. PubMed
Wiegert JS, Mahn M, Prigge M, Printz Y, Yizhar O (2017) Silencing neurons: tools, applications and experimental constraints. Neuron 95:504-529. PubMed
Wietek J, Rodriguez-Rozada S, Tutas J, Tenedini F, Grimm C, Oertner TG, Soba P, Hegemann P, Wiegert JS (2017) Anion-conducting channelrhodopsins with tuned spectra and modified kinetics engineered for optogenetic manipulation of behavior. Sci Rep 7:14957. PubMed
Zhao B, Meka DP, Scharrenberg R, König T, Schwanke B, Kobler O, Windhorst S, Kreutz MR, Mikhaylova M, Calderon de Anda F (2017) Microtubules modulate F-actin dynamics during neuronal polarization. Sci Rep 7:9583. PubMed
2016
Bär J, Kobler O, van Bommel B, Mikhaylova M. Periodic F-actin structures shape the neck of dendritic spines. Sci Rep. 2016 Nov 14;6:37136. doi: 10.1038/srep37136. PubMed
Brill MS*, Kleele T*, Ruschkies L*, Wang M, Marahori NA, Reuter MS, Hausrat TJ, Weigand E, Fisher M, Ahles A, Engelhardt S, Bishop DL, Kneussel M, Misgeld T (2016) Branch-specific microtubule destabilization mediates axon branch loss during neuromuscular synapse elimination. Neuron, http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2016.09.049 *Co-first authors PubMed
Calderon de Anda F, Madabhushi R, Rei D, Meng J, Graff J, Durak O, Meletis K, Richter M, Schwanke B, Mungenast A, Tsai LH (2016) Cortical neurons gradually attain a post-mitotic state. Cell Res 26:1033-1047. PubMed
Chai X, Frotscher M (2016) How does Reelin signaling regulate the neuronal cytoskeleton during migration? Neurogenesis 3:e1242455. PubMed
Chai X, Zhao S, Fan L, Zhang W, Lu X, Shao H, Wang S, Song L, Failla AV, Zobiak B, Mannherz HG, Frotscher M (2016) Reelin and cofilin cooperate during the migration of cortical neurons: a quantitative morphological analysis. Development 143:1029-1040. PubMed
Guzman SJ, Schlogl A, Frotscher M, Jonas P (2016) Synaptic mechanisms of pattern completion in the hippocampal CA3 network. Science 353:1117-1123. PubMed
Kneussel M, Hausrat TJ (2016) Postsynaptic Neurotransmitter receptor reserve pools for synaptic potentiation. Trends Neurosci 39, 170-182. PubMed
Kwan V, Meka DP, White SH, Hung CL, Holzapfel NT, Walker S, Murtaza N, Unda BK, Schwanke B, Yuen RK, Habing K, Milsom C, Hope KJ, Truant R, Scherer SW, Calderon de Anda F, Singh KK (2016) DIXDC1 phosphorylation and control of dendritic morphology are impaired by rare genetic variants. Cell Rep 17:1892-1904. PubMed
Muhia M, Thies E, Labonte D, Ghiretti AE, Gromova KV, Xompero F, Lappe-Siefke C, Hermans-Borgmeyer I, Kuhl D, Schweizer M, Ohana O, Schwarz JR, Holzbaur EL, Kneussel M (2016). The kinesin KIF21B regulates microtubule dynamics and is essential for neuronal morphology, synapse function, and learning and memory. Cell Rep 15, 968-977. PubMed
Takahashi N, Oertner TG, Hegemann P, Larkum ME (2016) Active cortical dendrites modulate perception. Science 354:1587-1590. PubMed
van Bommel B, Mikhaylova M (2016) Talking to the neighbours: The molecular and physiological mechanisms of clustered synaptic plasticity. Neurosci Biobehav Rev 71:352-361. PubMed
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Pressemitteilungen und Previews in Fachzeitschriften
Zweite Förderperiode der FOR 2419 bewilligt
Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) hat Mittel in Höhe von 2,6 Millionen EUR für eine zweite Förderperiode der Forschungsgruppe FOR 2419 "Plastizität versus Stabilität: Molekulare Mechanismen der Synapsenstärke" bewilligt. Die FOR 2419 umfasst von 2019 bis 2021 sechs Projekte, zu denen am Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH) des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) und in Instituten der Universitäten Mainz und Hamburg geforscht wird. Sprecher der Forschungsgruppe ist Prof. Dr. Matthias Kneussel.
Projektbeschreibung im GEPRIS der DFG
7. Dezember 2018
Potenziell neuer Therapieansatz für AutismusSpektrum-Störung
Intensive Forschungsarbeit unter Leitung von Dr. Froylan Calderon de Anda, AG Neuronale Entwicklung am ZMNH/UKE, führte zu dem Ergebnis, dass Mutationen im Gen TAOK2, die mit einem Funktionsverlust des Gens einhergehen, das Risiko für die Entwicklung einer Autismus-Spektrum-Störung (ASS) erhöhen. Die RhoA-Signalwege, die die TAO2-abhängige Entwicklung von Synapsen vermitteln, sind, wie die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nachweisen konnten, ein potenziell mit Medikamenten regulierbarer Signalweg für die Behandlung von ASS.
Literaturangabe der Publikation: Richter et al., Altered TAOK2 activity causes autism-related neurodevelopmental 3 and cognitive abnormalities through RhoA signaling. Molecular Psychiatry, 2018, DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-018-0025-5
Pressemitteilung des UKEResonanz in der internationalen Presse:
4. April 2018
Preview zu Mikhaylova et al. (2018) Neuron 97:1110-1125 e11
von Andrew Coleman und Thomas Biederer
Preview zum Artikel
Mikhaylova M*, Bär J, van Bommel B, Schätzle P, YuanXiang PY, Raman R, Hradsky J, Konietzny A, Loktionov EY, Reddy PP, Lopez-Rojas J, Spilker C, Kobler O, Raza SA, Stork O, Hoogenraad CC, Kreutz MR* (2018). Caldendrin directly couples postsynaptic calcium signals to actin-remodeling in dendritic spines. Neuron 97:1110-1125 e1114.
*shared correspondenc7. März 2018
FOR2419 Wissenschaftler mit ERC Starting Grant ausgezeichnet
Dr. J. Simon Wiegert aus dem ZMNH Institut für Synaptische Physiologie erhielt vom Europäischen Forschungsrat (ERC) einen ERC Starting Grant für sein Projekt „LIFE Synapsen – Langzeituntersuchung von aktiven erregenden Synapsen: Zusammenführen von Plastizität, Netzwerkbildung und Speicherung von Gedächtnisinhalten“. Ziel des Projektes ist die Aufklärung der Rolle von Synapsen für die Informationsverarbeitung und Ausbildung des Gedächtnisses im Säugetiergehirn durch Kombination von state-of-the-art Bildgebungsverfahren wie 2-Photonen-Mikroskopie mit neuesten optogenetischen Ansätzen. Der Grant ist mit 1,5 Millionen Euro für eine Laufzeit von fünf Jahren dotiert.
Pressemitteilung des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (pdf)
7. Oktober 2016
DFG bewilligt Fördermittel für die Forschungsgruppe FOR 2419
Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) hat Mittel in Höhe von 2,5 Millionen EUR zur Förderung der Forschungsgruppe FOR 2419 "Plastizität versus Stabilität: Molekulare Mechanismen der Synapsenstärke" am Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH) des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) ab dem 01.01.2016 bewilligt. Die FOR 2419 umfasst sieben Projekte, die von Prof. Dr. Matthias Kneussel koordiniert werden.
1. Oktober 2015
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Highlights der FOR 2419 Forschungsprojekte in der ersten Förderperiode 2016 - 2018
P1 Matthias Kneussel, ZMNH Institut für Molekulare Neurogenetik
Anlieferung plastizitätsrelevanter Proteine (PRPs) bei synaptischer Konsolidierung
Die Anlieferung von PrPs für spezifische Synapsen, die einer plastischen Anpassung unterliegen, ist eine Voraussetzung für die synaptische Konsolidierung. Der Mikrotubuli (MT)-vermittelte Transport spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation des subzellulären Transports, z.B. beim Targeting von AMPA- und NMDA-Rezeptoren zu Dendriten und postsynaptischen Sites. Wir konnten zeigen, dass das Kinesin KIF21B die MT Dynamik reguliert (Muhia et al., 2016, Ghiretti et al., 2016) und mit dem Trafficking-Faktor NBEA interagiert, um endosomale NMDA-Rezeptoren wieder zu verwerten. Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang, dass KIF21B knockout Mäuse (KOs) Defizite im sozialen Verhalten zeigen, ähnlich wie NBEA KOs und autistische Patienten mit einem NBEA Polymorphismus (Gromova et al., 2018). Zusätzlich zur Regulation des MT-vermittelten Transports durch Motorproteine und Trafficking-Faktoren werden Mikrotubuli durch posttranslationale Modifikationen der Tubuline kontrolliert. Wir manipulieren die Tubulin-Polyglutamylierung genetisch, um zu untersuchen, ob und wie veränderte MTs den neuronalen Transport in vivo beeinflussen.
P2 Marina Mikhaylova, ZMNH Forschungsgruppe Neuronaler Proteintransport
Wechselspiel von Mikrotubuli- und Aktin-Motoren bei der dendritischen Kompartimentierung
Die Struktur und Funktion von Dendriten und Synapsen hängt wesentlich von der fein abgestimmten Organisation der Elemente des Zytoskeletts ab. Wir konnten nachweisen, dass synaptische Aktivität eine Verzögerung des Transports von sekretorischen Organellen, die eine Rolle für den Vorwärtstransport von Membranproteinen spielen, induzieren kann (Mikhaylova et al., 2016). Eine detaillierte Kartierung von F-Aktin in Dendriten mit Hilfe der Super-Resolution-Mikroskopie in Zellkulturen primärer hippocampaler Neuronen und hippokampaler Schnittkulturen zeigte, dass es im Bereich des Halses nahezu aller dendritischer Dornen periodische F-Aktin Strukturen gibt. Unsere Ergebnisse erweitern die derzeitige Sichtweise der Organisation von F-Aktin in dendritischen Dornen (Bär et al., 2016, Konietzny et al., 2017). Weitergehende Untersuchungen zur Organisation und Dynamik von F-Aktin in dendritischen Dornen ergaben, dass das Ca2+-bindende Protein Caldendrin eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung von F-Aktin in dendrischen Dornen während der synaptischen Potenzierung spielt (Mikhaylova et al., 2018).
P3 Wolfgang Wagner, ZMNH Institut für Molekulare Neurogenetik
Mechanismen der Aktomyosin-abhängigen Regulation postsynaptischer Funktion und Plastizität von Purkinjezellen
Myosine sind Aktin-abhängige Zytoskelettmotoren, von denen einige eine wichtige Rolle für die synaptische Plastizität spielen. Zwei neuronale Myosine, die in diesem Zusammenhang noch untersucht werden müssen, sind Myosin XVI und Myosin Id. Diese Myosine interagieren mit Schlüsselregulatoren der synaptischen Plastizität, und genetische Untersuchungen deuten auf eine Assoziierung mit psychiatrischen Erkrankungen hin. Wir postulieren, dass Myosin XVI und Myosin Id den Transport von AMPA Rezeptoren und/oder das postsynaptische Aktin-Zytoskelett regulieren. Wir wollen hier mit Hilfe von Kleinhirn-Purkinjezellen als Modellsystem die Funktion dieser Myosine in vitro und in vivo aufklären und erwarten davon neue Einsichten in die Myosin-abhängige Regulation von synaptischer Plastizität.
P4 Thomas Oertner, ZMNH Institut für Synaptische Physiologie
Rolle des endoplasmatischen Retikulums in dendritischen Dornen für die Funktion und Plastizität von Synapsen
Von den zahlreichen Spines auf den Dendriten von Pyramidenzellen enthält nur ein kleiner Prozentsatz endoplasmatisches Retikulum (ER), entweder in Form eines einzelnen Tubulus oder als hochdifferenzierte Organelle (‚spine apparatus‘). Wir haben festgestellt, dass Synapsen auf Spines mit ER durch die Aktivierung von mGluR Rezeptoren abgeschwächt werden. In Spines ohne ER existiert dieser Mechanismus nicht (Holbro et al., PNAS 2009). Wir möchten herausfinden, welche molekularen Signale und Mechanismen für das Vordringen von ER in bestimmte Spines verantwortlich sind und wie schnell die Differenzierung in einen spine apparatus verläuft. Außerdem interessiert uns, wie ER die Plastizität der Synapse und die Struktur und Langzeitstabilität von Spines beeinflusst.
P5 Froylan Calderon de Anda, ZMNH Forschungsgruppe Neuronale Entwicklung
TAO2 ist ein Risikogen für neuronale Entwicklungsstörungen
Atypische Konnektivität im Gehirn trägt wesentlich zur Pathophysiologie von neuronalen Entwicklungsstörungen, zu denen auch die Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) zählen, bei. Die Kinase TAOK2 gehört zur Familie der STE20-ähnlichen Kinasen; sie spielt bei neuronalen Entwicklungsstörungen eine Rolle. TAOK2 liegt in der mit ASD und Schizophrenie assoziierten chromosomalen Mikrodeletionssyndrom-Region 16p11.2, die auch mit anderen Phänotypen neuronaler Entwicklungsstörungen assoziiert ist. Genom-weite Assoziationsstudien für Psychosen liefern weitere Hinweise für einen signifikanten Einzelnukleotid-Polymorphismus im TAOK2 Gen. Darüber hinaus ist TAOK2 mRNA ein Target des Fragile X Mental Retardation Proteins (FMRP). Trotz dieser Hinweise aus mehreren Studien gab es keinen direkten Beweis in Mausmodellen oder menschlichen Zellkulturen, dass genetische Veränderungen im TAOK2 Gen neuronale Entwicklungsstörungen verursachen. Wir führten Verhaltensuntersuchungen an Taok2 heterozygoten (Het) und knockout (KO) Mäusen durch und fanden Gendosis-abhängige Verschlechterungen von kognitiven Fähigkeiten, Angststörungen und sozialen Interaktionen. Taok2 Het und KO Mäuse weisen Gendosis-abhängige Abweichungen in der Größe des Gehirns und der neuralen Konnektivität in zahlreichen Regionen, Defizite in der Schichtung des Kortex sowie der Dendriten- und Synapsenbilldung und eine verminderte exzitatorische Neurotransmission auf. Durch Sequenzierung des gesamten Genoms und des Exoms wurden drei de novo Mutationen im TAOK2 Gen gefunden. Funktionelle Analysen an Mäusen und menschlichen Zellkulturen zeigten, dass diese Mutationen die Proteinstabilität vermindern, jedoch die Kinaseaktivität und die Entwicklung von dendritischen Dornen und Synapsen unterschiedlich beeinflussen. Mechanistisch gesehen, verursacht der Verlust der Taok2 Aktivität eine Reduzierung der RhoA Aktivierung; die pharmakologische Verstärkung der RhoA Aktivität stellt die synaptischen Phänotypen wieder her. Zusammengenommen liefern diese Daten den Beweis, dass TAOK2 ein Risikogen für neuronale Entwicklungsstörungen ist und der RhoA Signalweg die TAOK2-abhängige synaptische Entwicklung vermittelt. (Richter M et al., 2018) )
Abbildung: Links: Golgi-gefärbte Neuronen des präfrontalen Cortex von 21 Tage alten Wildtyp- und Taok2 Knockout-Mäusen. Die Maßstabsbalken entsprechen 20 mm. Unten: Kartierung von Dendriten. Von blau nach rot (apical) und von gelb nach blau (basal) zeigt die erhöhte Wahrscheinlichkeit des Vorkommens von Dendriten. Die Maßstabsbalken entsprechen 30 mm. Rechts: Repräsentative Aufzeichnungen von mEPSC Spikes von Wildtyp- und Taok2 Knockout-Mäusen. Maßstab: 5pA vs 1 sec.
P6 Michael Frotscher († 27.05.2017)
kommissarischer Projektleiter: Matthias Kneussel, Institut für Molekulare Neurogenetik
Strukturelle Plastizität hippocampaler Moosfasersynapsen
Im Vorhaben sollen die molekularen und strukturellen Veränderungen charakterisiert werden, die mit der funktionellen Plastizität identifizierter hippocampaler Moosfasersynapsen assoziiert sind. Wir wollen die Technik des Hochdruckgefrierens in unseren elektronenmikroskopischen Untersuchungen anwenden, um Gewebsveränderungen wie Proteindenaturierung und Schrumpfung zu minimieren. Mit Hilfe von 2-Photonen-Mikroskopie wollen wir den Zeitverlauf aktivitätsinduzierter struktureller Veränderungen an identifizierten Moosfasersynapsen dokumentieren. Die 2-Photonen-Mikroskopie soll auch herangezogen werden, um Calcium-Transienten in den Spines der Moosfasersynapsen zu erfassen.
P7 Christine E. Gee, ZMNH Institut für Synaptische Physiologie
Simon Wiegert, ZMNH Forschungsgruppe Synaptische Informationsverarbeitung
Dynamische Vernetzung hippocampaler Schaltkreise durch synaptische Plastizität
Wir möchten untersuchen, wie sich bestimmte Aktivitätsmuster auf die Lebensdauer erregender Synapsen auswirken. Um diese Frage zu beantworten, werden wir in Schnittkulturen des Hippocampus an optisch identifizierten Synapsen Langzeit-Plastizität (LTP, LTD) induzieren und zusätzlich die chronische Aktivität mit optogenetischen Methoden erhöhen oder vermindern. Da wir die Aktivität identifizierter Neuronen über viele Tage kontrollieren, können wir Effekte auf die Konnektivität des Netzwerks untersuchen: Bilden sich neue synaptische Kontakte zufällig oder werden synchronisierte Neurone bevorzugt miteinander verbunden? Unser Ziel ist es, Zusammenhänge zwischen synaptischer Funktion und synaptischer Struktur aufzudecken, um die aktivitätsabhängige Verdrahtung des Gehirns zu verstehen.
Zusammenfassung Forschungsschwerpunkte der FOR 2419
Neuronale Netzwerke operieren über komplexe Verknüpfungen, die Synapsen, wenn sie kognitive Prozesse wie Lernen und Erinnerung steuern. Einzelne Nervenzellen sind äußerst formbar und stark veränderlich; sie bilden Synapsen neu und ziehen diese in Abhängigkeit von neuronaler Erregung zurück. Die FOR 2419 untersucht die molekularen und zellulären Mechanismen der strukturellen und funktionellen synaptischen Plastitzität. Die Aufklärung der der synaptischen Plastizität zugrunde liegenden Prozesse kann zum besseren Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems und zur Entwicklung entsprechender Therapieansätze beitragen.
Die DFG Forschergruppe FOR 2419 vereint neueste Untersuchungsmethoden der Molekularbiologie und Mausgenetik mit denen der Netzwerkphysiologie und Optogenetik, um den scheinbaren Konflikt zwischen „Plastizität“ und „Stabilität“ an neuronalen Synapsen zu verstehen. Da die überwiegende Mehrheit der molekularen Komponenten einer Synapse hoch dynamisch ist und die meisten Moleküle einer schnellen Fluktuation unterliegen, stellen wir die Frage, wie ein dynamisches System dieser Art überhaupt Stabilität und damit eine dauerhafte neuronale Vernetzung und schließlich Verhaltensprozesse gewährleisten kann.
Ein zentrales Ziel unseres Forschungsvorhabens ist, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die die Struktur und Funktion von Synapsen stabilisieren und festigen, so dass plastische Veränderungen dauerhaft werden können. Um diese Fragen anzugehen vereinen wir Experten aus den Bereichen Zytoskeletttransport und synaptische Zielsteuerung mit Wissenschaftlern die Expertise in Neurophysiologie, Optogenetik, Kalzium-Bildgebung und Synapsenstruktur besitzen.
Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist das Wechselspiel zwischen aktivitäts- und Kalzium-abhängigen Prozessen und der Anlieferung beziehungsweise dem Entfernen synaptischer Komponenten. Die Untersuchung synaptischer Anlieferung mit sowohl optogenetischen als auch physiologischen Arbeitsmethoden generiert einen interdisziplinären Ansatz, der derzeit in Deutschland einzigartig ist. Langfristig planen wir optogenetische Ansätze heranzuziehen, um eine Brücke zwischen der molekularen Ebene der Synapsenforschung und unserem Verständnis von zeitlicher Netzwerkkoordination und kognitiver Leistung im intakten Tiermodell zu schlagen.
Neue Projekte in der zweiten Förderperiode 2019 - 2021
Projekt 1 Mikrotubuli Transport zur Anlieferung Plastizitäts-relevanter mRNAs und Proteine in Abhängigkeit von synaptischer Aktivität
Mattias Kneussel ZMNH Institut für Molekulare Neurogenetik
Projekt 2 Entschlüsselung der Funktion von exzitatorischen Schaftsynapsen in neuronalen Pyramidenzellen
Marina Mikhaylova ZMNH FG Neuronaler Proteintransport
Projekt 3 Was eine Synapse braucht – Wie lokale mikro-sekretorische Systeme und Organellen die Funktion von Synapsen unterstützen
Michael Kreutz ZMNH Leibniz Gruppe Dendritische Organellen und Synapsenfunktion und Frank Heisler ZMNH Institut für Molekulare Neurogenetik
Projekt 4 Strukturelle und funktionale Analyse von Cav1.2 vermittelten PM-ER Kontakten in der postsynaptischen Membran
Martin Heine Institut für Entwicklungsbiologie und Neurobiologie der Universität Mainz und Kay Grünewald Heinrich-Pette-Institut Hamburg
Projekt 5 Synaptische Plastizität: Einfluß auf die Stabilität von Netzwerken und Rolle des endoplasmatischen Retikulums
Thomas Oertner und Christine Gee ZMNH Institut für Synaptische Physiologie
Projekt 6 Synaptische Plastizität und Stabilität im Zusammenhang mit hippokampaler Informationsverarbeitung
Simon Wiegert ZMNH FG Synaptische Informationsverarbeitung
Förderung junger Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler
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Betreuung und Ausbildung
Promovierende, die in ein Projekt der Forschungsgruppe FOR 2419 integriert sind, werden von der entsprechenden Projektleiterin / dem entsprechenden Projektleiter betreut. Sie schließen eine Betreuungsvereinbarung mit dieser Hauptbetreuerin / diesem Hauptbetreuer und zwei Mentoren; eine/r der beiden Mentoren ist eine andere Projektleiterin / ein anderer Projektleiter der FOR 2419. Die Betreuungsvereinbarung beinhaltet die Rechte und Pflichten der beteiligten Personen sowie Angebote für die Doktorandinnen und Doktoranden im Sinne des proactive Mentoring. Dazu gehören u.a. regelmäßige Thesis Committee-Meetings und die Präsentation von Postern und Vorträgen auf Tagungen.
Durch gemeinsame Aktivitäten wie die Organisation von Seminaren und FOR 2419 Symposien mit international anerkannten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern sowie von den FOR 2419 Studierenden durchgeführte Methodenkurse für andere Studierende als Lehraktivität wachsen die Studierenden als Team zusammen.
Um neue Methoden zu erlernen, besuchen die Promovierenden der FOR 2419 Labore von Kooperationspartnern und internationale Summer Schools. Des Weiteren nehmen sie an Seminaren im ZMNH und denen des Hamburg Center of NeuroScience teil, um ihr interdisziplinäres Fachwissen zu erweitern. Darüber hinaus werden von der MIN-Fakultät , dem Career Center der Universität Hamburg , der Hamburg Research Academy und dem PIASTA Programm der Universität Hamburg Seminare, Methodenworkshops und Kurse zum Erwerb akademischer Schlüsselkompetenzen angeboten.
Dieses Betreuungskonzept ist Teil des ZMNH Doktorandenprogramms , dessen Ziele die bestmögliche Betreuung und Unterstützung der Promovierenden sowie eine hohe Qualität der interdisziplinären akademischen Ausbildung sind. Darüber hinaus unterstützen zwei Ombudspersonen und zwei DoktorandInnenvertreter, die auf der jährlich stattfindenden Wissenschaftlerkonferenz des ZMNH gewählt werden, die Aktivitäten der am ZMNH tätigen DoktorandInnen. So organisieren sie z.B. regelmäßig Journal Clubs und vierzehntäglich finden interne DoktorandInnenseminare statt, in denen die Studierenden ihre Forschungsergebnisse diskutieren.
Das erfolgreiche Promotionsstudium schließt mit der Verleihung eines Doktorgrades der Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften (MIN-Fakultät) oder der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg ab.
Auch Postdocs werden durch entsprechende Seminar- und Workshop-Angebote gefördert.