Die AG Klinische und Experimentelle Hämostaseologie beschäftigt sich mit verschiedenen grundlagenwissenschaftlichen und translationalen Forschungsprojekten aus dem Gebiet der Thrombose und Hämostase.

Mitarbeiter/innen:
PD Dr. med. Katharina Holstein (Oberärztin)
Dr. med. Christina Rolling (Ärztin)
Dr. med. Minna Voigtländer (Oberärztin)
Carina Lehr (BTA)
Anita Schulenkorf (BTA

Kontakt: Prof. Dr. med. Florian Langer (Leiter)

Gerinnungsambulanz und Hämophiliezentrum
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Onkologisches Zentrum
Universitätsklinikum Eppendorf
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: 040-7410-50664 / -52453
Fax: 040-7410-55193
E-Mail: [email protected]

Aktuelle und geplante Forschungsprojekte:

Mechanismen der Hämostaseaktivierung bei malignen Erkrankungen

• Gerinnungsstörungen tragen in erheblichem Maße zur Morbidität und Mortalität von Tumorpatienten bei. Die AG beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit den zellulären und molekularen Mechanismen, die der paraneoplastische Hämostaseaktivierung zugrunde liegen. Von besonderem Interesse ist dabei die Rolle des Gewebe- oder Tissue-Faktors (TF), der den extrinsischen Gerinnungsweg anstößt und von vielen malignen Tumoren exprimiert wird. TF kann als lösliche Variante oder in Assoziation mit sog. Mikrovesikeln in die Blutzirkulation freigesetzt werden und eignet sich somit potentiell als diagnostischer oder prädiktiver Biomarker. Die TF-abhängige Hämostaseaktivierung scheint nicht nur für die Entstehung tumorassoziierter Thrombosen oder komplexer Koagulopathien (z. B. DIC), sondern auch für tumorbiologisch relevante Prozesse wie Angiogenese und Metastasierung von Bedeutung zu sein.

Posttranslationale Regulierung des TF-abhängigen Gerinnungsweges

• Die Aktivierung der Gerinnungskaskade wird auf unterschiedlichen Ebenen reguliert. Während im Falle einer Gefäßwandverletzung alle Komponenten des TF-abhängigen, extrinsischen Gerinnungsweges für eine suffiziente Blutstillung (Hämostase) zur Verfügung stehen müssen, bedarf es unter physiologischen Bedingungen einer zuverlässigen Kontrolle dieses Systems, um eine pathologische Gerinnselbildung (Thrombose) zu verhindern. Es ist bekannt, dass der Gewebefaktor (Tissue-Faktor, TF) auf einer intakten Zelloberfläche primär in einer inaktiven, kryptischen Form vorliegt. Die Mechanismen der zellulären TF-Aktivierung sind noch nicht abschließend geklärt. Neben der Verlagerung von negativ geladenen Phospholipiden von der inneren auf die äußere Membranschicht (z. B. im Rahmen der Apoptose) scheint die Modifikation einer intramolekularen, allosterischen Disulfidbrücke in der extrazellulären TF-Domäne eine wichtige Rolle zu spielen. Ein Schlüsselenzym in diesem Prozess ist die Proteindisulfidisomerase (PDI). Zudem wird in aktuellen Projekten die Modifikation der TF-Aktivität durch leukozytäre Proteasen untersucht.

Erworbenes Von-Willebrand-Syndrom bei akuten Leukämien und monoklonalen Gammopathien

• Patienten mit akuter Leukämie oder monoklonaler Gammopathie haben eine erhöhte Blutungsneigung, der in der Regel eine multifaktorielle Ätiopathogenese zugrunde liegt. Dabei scheinen auch quantitative und/oder qualitative Defekte des Von-Willebrand-Faktors (VWF), der die Adhäsion von Thrombozyten an die verletzte Gefäßwand vermittelt, eine Rolle zu spielen. Insbesondere bei Patienten mit Plasmazellerkrankungen (z. B. MGUS oder multiples Myelom) können unterschiedliche Mechanismen zu einem erworbenen Von-Willebrand-Syndrom (AVWS) beitragen. Ziel des Projektes ist es, durch eine systematische prospektive Untersuchung die Prävalenz des AVWS bei o. g. Erkrankungen zu bestimmen und die zugrunde liegenden Mechanismen zu definieren. Die Ergebnisse sollen zu einer verbesserten Diagnostik und Therapie von Blutungskomplikationen bei Patienten mit akuten Leukämien oder monoklonalen Gammopathien beitragen. ·

Labordiagnostik bei pharmakologischer Aggregationshemmung

• Standardmedikamente in der Therapie und Prophylaxe kardio- und zerebrovaskulärer Thrombosen sind Inhibitoren der COX-1 (Acetylsalicylsäure, ASS) und des thrombozytären ADP-Rezeptors P2Y12 (z. B. Clopidogrel). Die Wirkung dieser Medikamente unterliegt einer erheblichen intra- und interindividuellen Variabilität. In aktuellen Projekten sollen kompensatorische Signalwege, die zu einer Abschwächung oder gänzlichen Aufhebung der pharmakologischen Plättchenhemmung führen, charakterisiert und die Vor- und Nachteile verschiedener Testsysteme zur Überprüfung der ASS- und Clopidogrel-Wirkung aufgezeigt werden. ·

Variabilität der Blutungsneigung bei Hämophilie: Ursachen und Konsequenzen

• Trotz vergleichbarer Faktor VIII- oder Faktor IX-Plasmaspiegel weisen Patienten mit angeborener Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel) oder B (Faktor IX-Mangel) eine unterschiedliche Blutungsneigung auf. Die Gründe hierfür sind vielfältig. Verschiedenen aktuellen Projekten liegt die Hypothese zugrunde, dass bei Patienten mit Hämophilie das Ausmaß der Thrombin- und Fibrinbildung in besonderem Maße von der Aktivität des extrinsischen Gerinnungsweges abhängig ist, zumal auch die leukozytäre Produktion des Gewebefaktors (Tissue-Faktor, TF) und die Freisetzung TF-tragender Mikrovesikel, z. B. als Folge inflammatorischer Stimuli, bekanntermaßen einer erheblichen interindividuellen Variabilität unterliegt. Zudem scheinen die Blutplättchen (Thrombozyten) über die Bereitstellung verschiedener Faktoren, wie z. B. der Proteindisulfidisomerase (PDI), die TF-abhängige Hämostaseaktivierung zu beeinflussen. Neben der systematischen Charakterisierung dieser Mechanismen bei Patienten mit angeborener Hämophilie werden die Ergebnisse mit klinisch relevanten Endpunkten wie z. B. der Schwere und Häufigkeit von Blutungsereignissen und dem Vorliegen einer Gelenkschädigung (Arthropathie) korreliert. Außerdem ist von Interesse, inwiefern (psycho)soziale und sozioökonomische Faktoren den Behandlungserfolg und die Lebensqualität der Patienten beeinflussen.

Nationale und internationale Kooperationspartner: ·

Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, UKE
Prof. Dr. Reinhard Schneppenheim, Dr. Johanna Schrum, Dr. Wolf Hassenpflug

Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, UKE
Prof. Dr. Dr. Thomas Renné, Dr. Katrin Nickel, Dr. Tobias Fuchs

Institut für Medizinische Psychologie, UKE
Dr. Sylvia von Mackensen

MEDILYS Laborgesellschaft mbH, Gerinnungslabor, Hamburg
Prof. Dr. Ulrich Budde, Dr. Rita Dittmer, Dr. Sonja Schneppenheim

Florida Hospital Center for Thrombosis Research, Orlando, FL, USA
Dr. Ali Amirkhosravi

Centrum für Thrombose und Hämostase (CTH), Universitätsmedizin Mainz, und Department of Immunology and Microbial Science, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA
Prof. Dr. Wolfram Ruf,

Publikationen:

Originalarbeiten

• Holstein K, von Mackensen S, Bokemeyer C, Langer F. The impact of social factors on outcomes in patients with bleeding disorders. Haemophilia 2015 (in Druck)
• Lissitchkov T, Hampton K, von Depka M, Hay C, Rangarajan S, Tuddenham E, Holstein K, Huth-Kühne A, Pabinger I, Knaub S, Bichler J, Oldenburg J. Novel, human cell line-derived recombinant factor VIII (human-cl rhFVIII; Nuwiq®) in adults with severe haemophilia A: efficacy and safety. Haemophilia 2015 (in Druck)
• Dicke C, Amirkhosravi A, Spath B, Jiménez-Alcázar, Fuchs T, Davila M, Francis JL, Bokemeyer C, Langer F. Tissue factor-dependent and -independent pathways of systemic coagulation activation in acute myeloid leukemia: a single-center cohort study. Exp Hematol Oncol 2015; 4: 22
• Nickel KF, Ronquist G, Langer F, Labberton L, Fuchs TA, Bokemeyer C, Sauter G, Graefen M, Mackman N, Stavrou EX, Ronquist G, Renné T. The polyphosphate-factor XII pathway drives coagulation in prostate cancer-associated thrombosis. Blood 2015; 126: 1379-89
• Jacobsen C, Oechsle K, Hauschild J, Steinemann G, Spath B, Bokemeyer C, Ruf W, Honecker F, Langer F. Regulation of tissue factor in NT2 germ cell tumor cells by cisplatin chemotherapy. Thromb Res 2015; 136: 673-81
• Schmidt DE, Steinhagen F, Schnabel C, Spath B, Holstein K, Fiedler W, Bokemeyer C, Renné T, Langer F. Thrombin generation in a patient with an acquired high-titre factor V inhibitor. Blood Coagul Fibrinolysis 2015; 26: 81-7
• Tiede A, Klamroth R, Scharf RE, Trappe RU, Holstein K, Huth-Kühne A, Gottstein S, Geisen U, Schenk J, Scholz U, Schilling K, Neumeister P, Miesbach W, Manner D, Greil R, von Auer C, Krause M, Leimkühler K, Kalus U, Blumtritt JM, Werwitzke S, Budde E, Koch A, Knöbl P. Prognostic factors for remission of and survival in acquired hemophilia A (AHA): results from the GTH-AH 01/2010 study. Blood 2015; 125: 1091-7
• Honecker F, Koychev D, Luhmann AD, Langer F, Dieckmann KP, Bokemeyer C, Oechsle K. Venous thromboembolic events in germ cell cancer patients undergoing platinum-based chemotherapy. Onkologie 2013; 36 : 663-8
• Langer F, Spath B, Fischer C, Stolz M, Ayuk FA, Kröger N, Bokemeyer C, Ruf W. Rapid activation of monocyte tissue factor by antithymocyte globulin is dependent on complement and protein disulfide isomerase. Blood 2013; 121: 2324-3
• Amirkhosravi A, Bigsby G 4th, Desai H, Rivera-Amaya M, Coll E, Robles-Carrillo L, Faust P, Waters A, Meyer T, Reyes E, Langer F, Francis JL. Blood clotting activation analysis for preoperative differentiation of benign versus malignant ovarian masses. Blood Coagul Fibrinolysis 2013; 24: 510-7
• Spath B, Hansen A, Bokemeyer C, Langer F. Succinate reverses in-vitro platelet inhibition by acetylsalicylic acid and P2Y receptor antagonists. Platelets 2012; 23: 60-8
• Wieland I, Wermes C, Eifrig B, Holstein K, Pollmann H, Siegmund B, Eberl W, Kemkes-Matthes B, Bidlingmaier C, Kurnik K, Lischetzki G, Nimtz-Talaska A, Eisert R, Bogdanova N, Doerk T, Sykora KW. Inhibitor-immunology-study. Evaluation of inhibitor development in haemophilia B. Hämostaseologie 2011; 31(Suppl 1): S57-60
• Robles-Carrillo L, Meyer T, Hatfield M, Desai H, Dávila M, Langer F, Amaya M, Garber E, Francis JL, Hsu YM, Amirkhosravi A. Anti-CD40L immune complexes potently activate platelets in vitro and cause thrombosis in FCGR2A transgenic mice. J Immunol 2010; 185: 1577-83
• Ingersoll SB, Langer F, Walker JM, Meyer T, Robson T, Amaya M, Desai H, Francis JL, Amirkhosravi A. Deficiencies in the CD40 and CD154 receptor-ligand system reduce experimental lung metastasis. Clin Exp Metastasis 2009; 26: 829-37
• Haubold K, Rink M, Spath B, Friedrich M, Chun FKH, Marx G, Amirkhosravi A, Francis JL, Bokemeyer C, Eifrig B, Langer F. Tissue factor procoagulant activity of plasma microparticles is increased in patients with early-stage prostate cancer. Thromb Haemost 2009; 101: 1147-55
• Meyer T, Robles-Carrillo L, Robson T, Langer F, Desai H, Davila M, Amaya M, Francis JL, Amirkhosravi A. Bevacizumab immune complexes activate platelets and induce thrombosis in FCGR2A transgenic mice. J Thromb Haemost 2009; 7: 171-81
• Langer F, Spath B, Haubold K, Holstein K, Marx G, Wierecky J, Brummendorf TH, Dierlamm J, Bokemeyer C, Eifrig B. Tissue factor procoagulant activity of plasma microparticles in patients with cancer-associated disseminated intravascular coagulation. Ann Hematol 2008; 87: 451-7
• Gerdsen F, Luxembourg B, Langer F, Bauersachs R, Lindhoff-Last E. A prospective analysis of heparin-platelet factor 4 antibodies in pregnant women treated with the low-molecular-weight heparin (LMWH), dalteparin. Blood Coagul Fibrinolysis 2008; 19: 477-81
• Wieland I, Wermes C, Eifrig B, Holstein K, Pollmann H, Siegmund B, Bidlingmaier C, Kurnik K, Nimtz-Talaska A, Niekrens C, Eisert R, Tiede A, Ebenebe C, Lakomek M, Hoy L, Welte K, Sykora KW. Inhibitor-Immunology-Study. Different HLA-types seem to be involved in the inhibitor development in haemophilia A. Hämostaseologie 2008; 28(Suppl 1): S26-8
• Langer F, Chun KHF, Amirkhosravi A, Friedrich M, Leuenroth S, Eifrig B, Bokemeyer C, Francis JL. Plasma tissue factor antigen in localized prostate cancer: distribution, clinical significance and association with hemostatic activation markers. Thromb Haemost 2007; 97: 464-70 (Editorial: Nieva J. The clinical significance of circulating tissue factor in prostate cancer. Thromb Haemost 2007; 97: 329-3)
• Langer F, Amirkhosravi A, Ingersoll SB, Walker JM, Spath B, Eifrig B, Bokemeyer C, Francis JL. Experimental metastasis and primary tumor growth in mice with hemophilia A. J Thromb Haemost 2006; 4: 1056-62
• Gerdsen F, Weber M, Langer F, Eifrig B, Lindhoff-Last E. Platelet activation markers in patients with venous thromboembolism without predisposing factors. Pathophysiol Haemost Thromb 2005; 34: 1-5
• Langer F, Ingersoll SB, Amirkhosravi A, Meyer T, Siddiqui FA, Ahmad S, Walker JM, Amaya M, Desai H, Francis JL. The role of CD40 in CD40L- and antibody-mediated platelet activation. Thromb Haemost 2005; 93: 1137-46 (Editorial: Davì G, Ferroni P. CD40-CD40L interactions in platelet activation. Thromb Haemost 2005; 93: 1011-2)
• Langer F, Amirkhosravi A, Loges S, Meyer T, Eifrig B, Hossfeld DK, Fiedler W, Francis JL. An in vitro study on the mechanisms of coagulation activation in acute myelogenous leukemia (AML): role of tissue factor regulation by cytotoxic drugs and GM-CSF. Thromb Haemost 2004; 92: 1136-46
• Weber M, Kroeger N, Langer F, Hansen A, Zabelina T, Eifrig B, Hossfeld DK, Zander AR. Non-overt disseminated intravascular coagulation in patients during treatment with anti-thymocyte globulin (ATG Fresenius®) for unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 817-22
• Langer F, Morys-Wortmann C, Küsters B, Storck J. Endothelial protease-activated receptor-2 induces tissue factor expression and von Willebrand factor release. Br J Haematol 1999; 105: 542-50

Übersichtsarbeiten

• Langer F. [Haemostatic aspects in clinical oncology]. Hämostaseologie 2015; 35: 152-64
• Dicke C, Langer F. Pathophysiology of Trousseau’s syndrome. Hämostaseologie 2015; 35: 52-9
• Holstein K, Eifrig B, Langer F. Relationship between haemophilia and social status. Thromb Res 2014; 34(Suppl 1): S53-6
• Langer F, Ruf W. Synergies of phosphatidylserine and protein disulfide isomerase in tissue factor activation. Thromb Haemost 2014; 111: 590-7
• Langer F. Pathophysiologie und Diagnose der HIT – Thrombose und Thrombozytopenie. Eckart • Forst • Briegel – Intensivmedizin – 58. Erg.-Lfg. 12/13
• Langer F. Perioperative thromboprophylaxis. Viszeralmedizin 2013; 29: 297-302
• Langer F, Bokemeyer C. Crosstalk between cancer and haemostasis. Implications for cancer biology and cancer-associated thrombosis with focus on tissue factor. Hämostaseologie 2012; 32: 95-104
• Holstein K, Klamroth R, Richards M, Carvalho M, Pérez-Garrido R, Gringeri A; European Haemophilia Therapy Standardization Board. Pain management in patients with haemophilia: a European survey. Haemophilia 2012; 18: 743-52
• Hermans C, De Moerloose P, Fischer K, Holstein K, Klamroth R, Lambert T, Lavigne-Lissalde G, Perez R, Richards M, Dolan G; European Haemophilia Therapy Standardisation Board. Management of acute haemarthrosis in haemophilia A without inhibitors: literature review, European survey and recommendations. Haemophilia 2011; 17: 383-92
• Pabinger I, Alt-Epping B, Demarmels Biasutti F, Langer F, Wörmann B, Riess H. [Venous thrombembolism in tumour patients]. Hämostaseologie 2011; 31: 281-90
• Langer F, Holstein K, Bokemeyer C. Akute Blutung ohne Trauma – Gerinnung checken mit System. Der Allgemeinarzt 2011; 15: 37-40
• Langer F, Holstein K, Eifrig B, Bokemeyer C. Tumor und Thrombose – Indikationen von niedermolekularem Heparin in der Onkologie und Hämatologie. Vasomed 2010; 22: 102-6
• Langer F, Holstein K, Eifrig B, Bokemeyer C. Bedeutung der lokalen und systemischen Hämostaseaktivierung für die Versorgung krebskranker Patienten. Onkologische Welt 2010; 1: 121-9
• Langer F, Holstein K, Eifrig B, Bokemeyer C. Thromboembolische Komplikationen – Prophylaxe und Therapie im Fokus. Onkologe 2009; 15: 150-6
• Langer F, Holstein K, Eifrig B, Bokemeyer C. [Haemostatic aspects in clinical oncology]. Hämostaseologie 2008; 28: 472-80

Fallberichte

• Dicke C, Frölich A, Holstein K, Bokemeyer C, Langer. Atypical venous thromboses in myeloproliferative neoplasias. Phlebologie 2015 (in Druck)
• Voigtlaender M, Conradi L, Hinsch A, Langer F. Right atrial thrombosis in antiphospholipid syndrome with secondary immune thrombocytopenia. Thorac Cardiovasc Surg Rep 2015 (in Druck)
• Voigtlaender M, Holstein K, Leuenroth S, Mudter J, Bokemeyer C, Langer F. Clinical evidence that coagulation activation drives cancer progression – a report of 2 cases. Oncol Res Treat 2015; 38: 449-52
• Zinser M, Holstein K, Langer F, Voigt PU, Holzhüter J. Seltene Gerinnungsstörung oder ein Fall für den Psychiater. Hamburger Ärzteblatt 2014; November: 30-1
• Holstein K, Schneppenheim R, Schrum J, Bokemeyer C, Langer F. Successful second ITI with factor IX and combined immunosuppressive therapy in a patient with severe haemophilia B and recurrence of an inhibitor. Hämostaseologie 2014; 34(Suppl 1): S5-8
• Dicke C, Holstein K, Schneppenheim S, Dittmer R, Schneppenheim R, Bokemeyer C, Iking-Konert C, Budde U, Langer F. Acquired hemophilia A and von Willebrand syndrome in a patient with late-onset systemic lupus erythematosus. Exp Hematol Oncol 2014; 3: 21
• Langer F, Obser T, Oyen F, Spath B, Holstein K, Greinacher A, White J, Budde U, Bokemeyer C, Schneppenheim R. Characterization of the p.A1461D mutation causing von Willebrand disease type 2B with severe thrombocytopenia, circulating giant platelets, and defective α-granule secretion. Thromb Haemost 2014; 111: 777-9
• Janning M, Holstein K, Spath B, Schnabel C, Bannas P, Bokemeyer C, Langer F. Relevant bleeding diathesis due to acquired factor XIII deficiency. Hämostaseologie 2013; 33(Suppl 1): S50-4
• Holstein K, Marx G, Lentz B, Bokemeyer C, Langer F. Successful eradication of a FVIII inhibitor in a 60-year-old patient with mild haemophilia A using single-agent prednisolone. Hämostaseologie 2012; 32(Suppl 1): S48-51
• Langer F, Steinmetz O, Marx G, Amirkhosravi A, Eifrig B, Bokemeyer C, Brummendorf TH. Aprotinin-associated hemolytic thrombotic microangiopathy in a patient with acute myelogenous leukemia (AML) and systemic coagulopathy. Am J Hematol 2007; 82: 1122-4
• Willems M, Sterneck M, Langer F, Jung R, Haddad M, Hagel C, Kuetemeier R, Eifrig B, Broering D, Fischer L, Rogiers X. Recurrent deep vein thrombosis based on homozygous factor V Leiden mutation acquired after liver transplantation. Liver Transpl 2003; 9: 870-3
• Langer F, Bergmann F, Budde U, Hegewisch-Becker S, Hossfeld DK. Prolonged inhibition of von Willebrand factor-cleaving protease after splenectomy in a 22-year-old patient with acute and plasma refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2002; 118: 271-4
• Langer F, Eifrig B, Hegewisch-Becker S, Marx G, Neuber K, Hossfeld DK. Complicated antiphospholipid antibody syndrome. Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 1458-62
• Langer F, Eifrig B, Marx G, Stork A, Hegewisch-Becker S, Hossfeld DK. Exacerbation of antiphospholipid antibody syndrome after treatment of localized cancer: a report of two cases. Ann Hematol 2002; 81: 727-31